Толерантность иммунологическая может быть получена практически к любому антигену или гаптену, однако ее формирование зависит от характера и дозы антигена. К сильным, кодируемым главным комплексом генов тканевой совместимости трансплантационным антигенам. Толерантность иммунологическая получить труднее, чем к слабым антигенам. К более чужеродным сывороточным белкам Толерантность иммунологическую получить сложнее, чем к белкам родственных видов. Введение конъюгата гаптена с эритроцитами или иммуноглобулином того же вида животных способствует формированию Толерантности иммунологической к гаптену.
К корпускулярным антигенам микробные клетки, чужеродные эритроциты, получить Толерантность иммунологическую трудно; напротив, освобожденный от агрегированных частиц чужеродный сывороточный белок вызывает Толерантность иммунологическую даже у взрослых животных. Формированию Толерантности иммунологической благоприятствует устойчивость антигена к действию катаболизирующих ферментов (поэтому легко получить Толерантность иммунологическую к полипептидам D-аминокислот и некоторым полисахаридам) и его длительное пребывание в организме. Возникновению Толерантности иммунологической к полисахаридам способствует их большой молекулярный вес (масса), частая повторяемость идентичных антигенных детерминант в молекуле. Роль последнего фактора показана также для некоторых синтетических антигенов. Большая доза антигена благоприятствует формированию Толерантности иммунологическойю Однако некоторые чужеродные белки и полисахариды могут вызывать Толерантность иммунологическую и в весьма малых (субиммуногенных) дозах (низкозонная, или низкодозовая, Толерантность иммунологическая ). Развитие Толерантности иммунологической зависит от способа введения антигена: при внутривенном введении антигена или гаптена Толерантность иммунологическая возникает легче, чем при подкожном или внутримышечном введении. Имеются данные о получении Толерантности иммунологической в результате перорального введения антигена или гаптена.
С понятием иммунологической толерантности были соотнесены ранее известные факты утраты взрослым организмом специфической иммунол. реактивности в результате иммунизации чужеродным белком (феномен «перегрузки) или полисахаридом пневмококка в избыточной дозе — так называемый иммунологический паралич, обнаруженный в 1942 г. Фелтоном и Оттингером (L. D. Felton, В. Ottinger). В 1959 г. Швартц и Дамешек (R. S. Schwartz, W. Dameshek) применили новый способ создания Толерантности иммунологической у взрослых животных путем последовательных инъекций антигена и иммунодепрессанта. В 1967 г. Динер и Армстронг (Е. Diener, W. D. Armstrong) обнаружили возникновение Толерантности иммунологической при инкубации лимфоцитов с антигенами в опытах in vitro, в 1970—1971 гг. Гершон и Кондо (R. К. Gershon, К. Kondo) установили роль Т-супрессоров при некоторых формах Толерантности иммунологической.
Способность к формированию Толерантности иммунологической обнаружена у представителей всех классов позвоночных животных. Различают естественную Толерантность иммунологическую, например к аутоантигенам, и Толерантность иммунологическую, искусственно индуцированную трансплантационными или микробными антигенами. Иммунологическая толерантность может быть полной (полная ареактивность), неполной (частичная ареактивность) и расщепленной. Расщепленная Толерантность иммунологическая означает утрату способности к формированию одной из иммунных реакций на данный антиген (например, отсутствие гиперчувствительности замедленного типа) при сохранении других реакций на этот же антиген. В зависимости от характера изменений клеточного субстрата иммуногенеза различают Т-клеточную и В-клеточную толерантность иммунологическую.
Изучение роли Толерантности иммунологической в нормальной жизнедеятельности организма и в условиях патологии имеет важное значение. В зависимости от характера патологического процесса задачей врача может быть либо создание Толерантности иммунологической, либо, наоборот, восстановление способности к нормальному иммунному ответу.
Различные феномены, объединённые позднее общим термином « иммунологическая толерантность», были первоначально описаны вне связи одного с другим. Еще в 1900—1901 г П.Эрлих установил, что организм в нормальных условиях неспособен продуцировать антитела к большинству аутоантигенов. В 1945 г.Оуэн (R. D. Owen) обнаружил, что телята, являющиеся дизиготными близнецами и имевшие в эмбриональном и периоде общую плаценту, не отвечавают иммунной реакцией на проникшие в их организм клетки крови партнёра, хотя реагируют нормально на эритроциты других телят. На основании этих наблюдений Ф. Вернет и Феннер в 1949 г. и независимо от них Г. В. Лопашов и О. Г. Строева в 1950 г. впервые предположили, что контакт иммунной системы организма в эмбриональном периоде с антигенами эндогенного или экзогенного происхождения приводит к развитию специфической иммунологической ареактивности. Это предположение было экспериментально подтверждено 1953 г. Биллингхемом, Брентом (R. Е. Billingham, L. Brent) и П. Медаваром, показавшими, что мыши, которым в эмбриональном или тотальном периоде вводили кроветворные клетки мышей другой линии, впоследствии не отторгали трансплантат кожи мышей линии донора хотя отторгали трансплантаты кожи и мышей третьей линии. Сходные данные одновременно получил в 1953 г. М. Гашек в опытах на курах. За открытие иммунологической толерантности Ф. Бернету и П. Медавару в 1960 г. присуждена Нобелевски премия.
Толерантность иммунологическая (лат. tolerantia терпение, выносливость; лат. immunis свободный, избавленный от чего-либо + греч. logos учение) — утрата или ослабление способности организма к иммунному ответу на данный антиген в результате предшествующего контакта с тем же антигеном. Толерантность иммунологическая к чужеродным белкам иногда называют иммунологической безответностью или ареактивностью.
При Толерантности иммунологической отсутствуют или супрессированы (подавлены) иммуноком-петентные клетки, способные реагировать на данный антиген продукцией антител или образованием эффекторных Т-лимфоцитов. От Толерантности иммунологической следует отличать кажущееся отсутствие иммунного ответа, обусловленное связыванием антител избытком антигена (так называемая периферическая нейтрализация), а также блокаду клеток-мишеней и эффекторных Т-лимфоцитов антителами и комплексами антиген—антитело, т. е. феномен иммунологического усиления.
Механизмы Толерантности иммунологической многообразны. Различают два основных вида Толерантности иммунологической: клонально-дефицитную и супрессорную. Клонально-дефицитная Толерантность иммунологическая характеризуется отсутствием или ареактивностью иммунокомпетентных клеток, способных отвечать на данный антиген. Супрессорная Толерантность иммунологическая обусловлена подавлением активности иммунокомпетентных клеток антигеноспецифическими Т-супрессорами, В-супрессорами, комплексами антиген—антитело, а также анти-идиотипическими антителами (антиантитела, вырабатываемые организмом против собственных антител) или антиидиотипическими Т-лимфоцитами, имеющими на поверхности антиидиотипические рецепторы. При супрессорной Толерантности иммунологической лимфоциты или сыворотка крови обладают способностью специфически подавлять иммунный ответ нормальных лимфоцитов на соответствующий антиген. Введение нормальных лимфоцитов, а также неспецифические иммунодепрессивные воздействия по-разному влияют на клонально-дефицитную и супрессорную Толерантность иммунологическую.
Скорость формирования Толерантности иммунологической зависит от характера антигена и условий его воздействия на организм. Частичная Толерантность иммунологическая может возникнуть уже через несколько часов после введения антигена, но для полного развития Толерантности иммунологической требуется несколько суток. При инкубации лимфоцитов с антигеном in vitro Толерантность иммунологическая возникает быстрее. Формированию Толерантности иммунологической иногда предшествует кратковременная фаза продукции антител.
Если антиген постоянно присутствует в организме, как это, например, имеет место при химеризме кроветворной ткани (сосуществование в организме генетически разнородных кроветворных клеток), то Толерантность иммунологическая сохраняется неограниченно долго, в противном случае Толерантность иммунологическая рано или поздно утрачивается. Утрате Толерантности иммунологической способствует иммунизация перекрестно реагирующими антигенами, а также некоторые неспецифические воздействия, например стимуляторов иммуногенеза. Введение иммунных лимфоцитов ведет, как правило, к утрате Толерантности иммунологической. Дополнительные инъекции антигена позволяют продлить Толерантность иммунологическую.
Местом формирования Толерантности иммунологической в организме являются центральные (тимус, костный мозг) и периферические (селезенка, лимф, узлы) лимфоидные органы. Толерантность иммунологическая легче возникает в популяции незрелых лимфоидных клеток. Т-клеточная Толерантность иммунологическая развивается при меньших дозах антигена, формируется раньше и сохраняется дольше, чем В-клеточная. Макрофаги и сходные с ними А-клетки (клетки, способные прикрепляться к стеклу), как правило, препятствуют формированию Толерантность иммунологическая к белковым антигенам.
При формировании клонально-дефицитной Толерантности иммунологической, как и при иммунном ответе, антиген вначале связывается с рецепторами клеточной мембраны лимфоцита. Далее, однако, обычный для иммунного ответа процесс активации, пролиферации и дифференцировки лимфоцита нарушается в одном или нескольких звеньях. Иногда (особенно если антиген представляет собой полимер с повторяющимися детерминантами) лимфоцит оказывается неспособным освободиться от комплекса антиген-рецептор и ресинтезировать новые рецепторы. Такие, нагруженные антигеном, лимфоциты неспособны отвечать на новый иммунный стимул и в конечном счете могут быть уничтожены макрофагами или нормальными антителами. В других случаях нарушается правильное взаимоотношение между двумя сигналами, необходимыми для иммунного ответа (один из этих сигналов В-лимфоцит должен получить от собственных ц-рецепторов к антигену, а другой — либо от своих б-рецепторов, либо от Т-лимфоцитов и макрофагопо-добных А-клеток). Так обстоит дело, если с антигеном контактирует незрелый В-лимфоцит (не имеющий б-рецепторов), а также в случае функциональной или генетической недостаточности Т-помощников или А-клеток. В результате дисбаланса между сигналами иммунокомпетентный лимфоцит утрачивает способность дифференцироваться в антите-лообразующую клетку («клональный аборт») или теряет способность делиться и формировать клетку памяти (терминальная или истощающая дифференцировка). Клонально-дефицитная Толерантность иммунологическая может формироваться также благодаря сочетанному действию антигена и иммунодепрессанта (например циклофосфана), который избирательно уничтожает лимфоциты, вовлеченные антигеном в пролиферацию.
Супрессорная Толерантность иммунологическая может возникнуть первично (путем прямой стимуляции антигеном Т-супрессоров) или вторично (вследствие образования антиидиотипических иммунных клеток и антител). Т-супрессоры представляют собой особый класс иммуно-компетентных клеток. Посредством выделяемых ими медиаторов-лимфокинов они подавляют активность других Т- и В-лимфоцитов. Способность Т-супрессоров отвечать на различные антигены контролируется специфическими Is-re-нами, локализованными в главном комплексе генов гистосовместимости. Т-супрессоры избирательно стимулируются деагрегированными чужеродными белками (особенно сывороточным глобулином), малыми дозами некоторых полисахаридных антигенов и комплексами антиген— антитело. Активность Т-супрессоров может быть усилена некоторыми неспецифическими воздействиями на организм (например, УФ-облучением). Малые дозы жесткого ионизирующего облучения, а также некоторые алкилирующие соединения (например, циклофосфан) при введении в малых дозах избирательно инактивируют Т-супрессоры.
Толерантность иммунологическая относится к основным (базисным) иммунологическим феноменам. Ее открытие привело к отказу от устаревших теорий иммунитета и к разработке в 1957— 1959 гг. Ф. Бернетом клонально-селекционной теории иммуногенеза. Изучение Толерантности иммунологической тесно связано, с одной стороны, с молекулярно-иммунологической проблематикой (взаимодействие антигена с рецепторами лимфоцита, характер и особенности сигналов, посылаемых клеточными рецепторами, и др.), а с другой стороны — с проблемой взаимодействия различных популяций лимфоцитов. В последние годы появились кибернетические подходы к изучению Толерантности иммунологической, при этом особое внимание уделяется специфическим обратным связям в иммунной системе и их математическому моделированию.
Иммунологическая толерантность к аутоантигенам. К большинству аутоантигенов организм естественно толерантен. Эта Толерантность иммунологическая обусловлена отсутствием или подавлением активности соответствующих Т-помощников и предшественников Т-киллеров, а также эффекторов гиперчувствительности замедленного типа в сочетании с повышенной активностью Т-супрессоров. Толерантность иммунологическая к антигенам тканей, отграниченных от общей сосудистой системы организма физиол. барьерами (мозг, семенники), и к скрытым антигенным детерминантам отсутствует. Естественная Толерантность иммунологическая к аутоантигенам формируется в основном в тимусе во время иммуноадаптивного периода и после него. Утрата Толерантности иммунологической может привести к развитию аутоиммунной болезни. Причиной утраты Толерантности иммунологической может быть иммунизация перекрестно реагирующими микробными антигенами, неспецифическая стимуляция В-лимфоцитов бактериальными эндотоксинами, ослабление продукции Т-супрессоров в результате генетических дефектов или возрастной инволюции тимуса, а также утрата тимусом способности устранять «запрещенные» (аутореактивные) клоны лимфоцитов. С помощью различных методов можно восстановить Толерантность иммунологическую к аутоантигенам и тем самым предотвратить развитие аутоиммунной болезни. К ним относится введение массивных доз антигена либо в виде высокодисперсного препарата, либо в комбинации с иммунодепрессантом, а также инъекции конъюгата аутоантигена или гаптена с иммуноглобулином животного того же вида или с полипептидом D-аминокислот.