Изменения в периферическом нервно-мышечном аппарате. При столбняке мышцы испытывают постоянную стимуляцию со стороны нервных центров и находятся в состоянии гипертонуса, который переходит в ригидность. Вслед за этим развиваются вторичные тканевые изменения, приводящие к возникновению так назваемый миостатической контрактуры (состояние фиксированного укорочения, не исчезающее после выпадения центробежных влияний). Этим объясняется сохранение ригидности мышц при глубоком наркозе или кураризации. Вследствие нарушения проведения в нервно-мышечном синапсе под влиянием столбнячного токсина возникают явления денервации (возможны фибриллярные подергивания) и атрофия мышечных волокон. Как результат нарушения нервной трофики, кровоснабжения и других процессов в мышце развиваются дистрофические изменения (столбнячная мышца).
Изменения в вегетативной нервной системе особенно выражены при тяжелом генерализованном столбняке. Наблюдается значительная гиперактивность симпатической нервной системы, проявляющаяся тахикардией, усиленным потоотделением, артериальной гипертензией, гипертермией, повышением уровня катехоламинов и продуктов их метаболизма в крови и в моче. Отмечены также явления гиперактивиости парасимпатической нервной системы и ундуляция гипертонуса в. н. с, что свидетельствует о дисфункции в. н. с. с преобладанием гиперактивности симпатической нервной системы. Установлено вовлечение в патологический процесс гипоталамуса. В механизме гиперактивности симпатической нервной системы важную роль играют стресс, гипоксия, мышечный гипертонус, судороги, нарушения метаболизма. Вместе с тем описано возникновение локальной гиперактивиости спинальных симпатических центров при местном столбняке.
Нарушения дыхания представляют прямую угрозу жизни больного. Во время тяжелых общих судорог возникает спазм дыхательной мускулатуры, который приводит к асфиксии. Длительное тоническое напряжение дыхательной мускулатуры уменьшает объем дыхательных движений, что приводит к хронической прогрессирующей гипоксии.
Дыхательную недостаточность усугубляют: деформация и нарушение проходимости дыхательных путей; ларингоспазмы, которые могут привести к смерти; скопление трахеального и бронхиального секрета, количество которого может быть значительным вследствие усиленной секреции; тризм и скопление слюны в полости рта; аспирация вследствие нарушения глотания и отсутствия кашлевых движений; опистотонус, повреждение и деформация грудной клетки; отек и западение языка и др. Легочные осложнения, например бронхопневмонии, ателектазы, закупорки мелких бронхов, отек легких и другие также усугубляют дыхательную недостаточность и утяжеляют общее состояние больного. В их патогенезе важную роль играют изменения микроциркуляции в легких, отмечающиеся еще в предсудорожный период и обусловливающие вторичные легочные осложнения, в развитии которых определенную роль, по-видимому, играет тетанолизин. Возникновению легочных осложнений может способствовать неправильное проведение искусственного дыхания. В условиях эксперимента доказана чувствительность дыхательного центра к столбнячному токсину. Резистентность дыхательного центра к асфиксии уменьшается по мере развития заболевания и при очередном приступе асфиксии во время судорог смерть наступает от паралича дыхательного центра; сердечная деятельность в этот период еще может сохраняться.
Изменения в сердечнососудистой системе при Столбняке приобретают важное значение в связи с удлинением продолжительности жизни больного в результате применяемой терапии. АД повышается или колеблется, иногда наблюдается значительная гипотензия. Тяжелым осложнением является коллапс. Отмечается тахикардия, изменения ЭКГ, особенно зубца Т, нередко наблюдается тахиаритмия, образование эктопических очагов. При этом возрастает сердечный выброс. В миокарде возникают нарушения микроциркуляции, очаговые, дистрофические и другие гистопатологические изменения, которые не являются признаками воспаления и описываются рядом исследователей как миокардоз. Предполагается поражение центров регуляции гемодинамики и сердечной деятельности. Гипоксия, большая функциональная нагрузка, нарушение метаболизма и гормонального баланса, повышение влияния симпатической нервной системы, увеличение в крови катехоламинов, нарушения микроциркуляции, изменение гормонального и электролитного баланса и другие вторичные патогенетические факторы оказывают отрицательное влияние на миокард. О значении этих факторов говорит тот факт, что перечисленные изменения миокарда могут возникать в условиях эксперимента, когда при восходящем столбняке исключена возможность токсинемии (при наличии в крови антитоксина). Вместе с тем в обычных условиях возможно действие столбнячного токсина, в частности тетанолизина, на миокард.
При столбняке в патологически процесс вовлекаются практически все системы организма, нарушаются гормональный баланс, газовый, кислотно-щелочной и электролитный состав крови, энергетический углеводный и липидный обмен, нарушается синтез белка и нуклеиновых кислот, дея¬тельность желудочно-кишечног тракта. Грозным признаком и патогенным фактором является тканевой ацидоз. Особо следует отметить нарушение трофики тканей и уменьшение резистентности организма. Эти процессы являются основой для возникновения вторичных инфекционных осложнений, с которыми трудно бороться из-за недостаточности механизмов естественного иммунитета. Таким образом, при столбняке поражается не только нервная, но и другие важнейшие системы организма, т. е. столбняк является полисистемным заболеванием. Этот вывод имеет важное значение, из него следует, что при С. необходимо проводить полисистемную комплексную терапию с динамическим контролем мониторингом за состоянием важнейших систем и изменениями метаболизма у больных.
Состояние высшей нервной деятельности при Столбняке, как показывают экспериментальные исследования, может изменяться уже в инкубационном периоде. Изменения в. н. д. особенно выражены при тяжелом столбняке; на поздних стадиях нередко отмечается угнетение деятельности мозга. Однако эти изменения вариабельны и неспецифичны; они могут зависеть от таких вторичных патологических процессов, как гипоксия, отек мозга, стрессовые воздействия и другие. С другой стороны, нередки случаи сохранения у больных полного сознания и относительно нормальной ЭЭГ даже при тяжелом столбняке. Это говорит о том, что столбнячный токсин не действует непосредственно на головной МОЗГ.
Так называемый головной столбняк может развиваться у человека при проникающих ранениях головы; при этом наблюдаются общие судорожные конвульсии, отличающиеся от судорог при обычном столбняке. Головной столбняк, возникающий при непосредственном воздействии столбнячного токсина на головной мозг, описали в 1898 г. Э. Ру и А. Боррелъ.
Изменения в спинном мозге при столбняке приводят к мышечному гипертонусу и гиперрефлексии. Действие столбнячного токсина на систему эфферентного выхода (мотонейроны и эфферентные вставочные нейроны) приводит к образованию в ней генератора патологически усиленного возбуждения, который на ранних стадиях столбняка активируется при рефлекторных воздействиях, а на поздних — спонтанно или под влиянием различных раздражителей (в связи с постоянной активностью некоторых входящих в него вставочных нейронов). Эфферентная импульсация, продуцируемая генератором патологически усиленного возбуждения, вызывает гипертонус соответствующих мышц. Если генератор патологически усиленного возбуждения образуется во всех спинальных и супраспинальных эфферентных выходах (при генерализованном столбняке), то возникает общий мышечный гипертонус, переходящий в генерализованную мышечную ригидность. Рабочей частью генератора патологически усиленного возбуждения, продуцирующей усиленную импульсацию, являются вставочные нейроны, которые вызывают тоническую гиперактивацию а-мотонейронов. Кроме того, под влиянием столбнячного токсина растормаживается сегментарный у-аппарат, который также принимает участие в возникновении мышечной ригидности.
Гиперрефлексия возникает при нарушении тормозных механизмов в системе проприоспинальных вставочных нейронов и образовании в ней генератора патологически усиленного возбуждения, активизация которого приводит к генерализованным клонико-тоническим судорогам. Каждый взрыв активности генератора патологически усиленного возбуждения в этой системе вызывает судорожный приступ. Однако при Столбняке повреждаются не все виды сегментарного и нисходящего торможения. Это имеет важное значение при реализации механизмов ликвидации ригидности и судорог и действии противосудорожных средств.
На поздних стадиях интоксикации при местном столбняке, особенно при действии столбнячного токсина в больших дозах, ослабляются моносинаптические рефлексы, снижаются возбуждающие постсинактические потенциалы, уменьшается аксо-плазматический ток, нарушается проведение импульсов по нервным волокнам. Эти изменения возникают главным образо в крупных мотонейронах и их аксонах.
Столбнячный токсин не инактивирует Na+ + К+ -АТФ-азу in vitro, а активность этого фермента в нейрональных элементах (синаптосомах), выделенных из пораженных сегментов спинного мозга, увеличена. Хотя тетаноспазмин не оказывает цитопатогенного эффекта, возможны изменения нейронов в связи с его интраксональным транспортом. Столбнячный токсин задерживает рост клеток нейробластомы. На поздних стадиях столбняка у человека и при столбнячной интоксикации в условиях эксперимента отмечены хроматолиз, повреждение митохондрий и дегенеративные изменения нейронов.
Возможной мишенью действия столбнячного токсина является универсальный для всех синапсов транспорт ионов кальция в нервном окончании, при этом нарушается кальцийзависимое сопряжение деполяризации нервного окончания и секреции медиатора. При действии столбнячного токсина отмечено подавление ионами кальция спайка в клетках нейробластомы. Имеются также данные о нарушении под влиянием столбнячного токсина кальцийзависимого контрактильного механизма (актомиозиноподобного комплекса). Нарушая секрецию медиаторов, в частности тормозящих медиаторов пресинаптических окончаний, столбнячный токсин оставляет т. о. свободными рецепторы постсинаптической мембраны. Он не оказывает деполяризующего влияния на постсинаптическую мембрану. В то же время результаты опытов на культуре нейронов свидетельствуют о возможном деполяризующем действии столбнячного токсина на постсинаптическую мембрану. Помимо постсинаптического торможения столбнячный токсин нарушает пресинаптическое торможение. Основным результатом действия столбнячного токсина является возникновение популяции гиперактивных нейронов со сниженным порогом возбудимости — генераторов патологически усиленного возбуждения, которые могут образовываться под влиянием столбнячного токсина в разных отделах - центральной нервной системы, вызывая соответствующие нейропатологичеекие синдромы.
Избирательно накапливаясь в области пресинаптических окончаний как в центре, так и на периферии, столбнячный токсин нарушает механизм выброса медиаторов. При этом в первую очередь страдают тормозные медиаторы. Поэтому первым патогенным эффектом столбнячного токсина является нарушение секреции тормозных медиаторов, причем это возникает при действии незначительных доз столбнячного токсина. Впервые предположение о нарушении тормозящих механизмов под влиянием столбнячного токсина было высказано С. П. Федоровым (1895), затем экспериментально подтверждено Ч. Шегрингтоном (1906). Столбнячный токсин нарушает нисходящее торможение в спинном мозге, торможение в мозжечке; блокирует выброс гаммааминомасляной кислоты, дофамина, а также глицина и других аминокислот; действует как на тормозящие, так и на возбуждающие синапсы; в малых дозах блокирует, а в больших усиливает выброс норадреналина. В больших дозах in vivo столбнячный токсин нарушает выброс ацетилхолина в нервно-мышечной передаче. Нарушение секреции ацетилхолина показано также в опытах in vitro на синаптосомах и клетках нейробластомы. Во всех случаях столбнячный токсин не нарушает синтеза медиаторов, а блокирует лишь их спонтанную и вызванную секрецию. Впервые высказанное предположение о том, что нарушения секреции медиаторов под влиянием столбнячного токсина имеют единые механизмы и не зависят от особенностей химизма нервной передачи, нашло подтверждение при исследовании влияния столбнячного токсина на разные синапсы.
Столбнячный токсинпри Столбняке, связанный с нейрональным рецептором, сохраняет способность взаимодействовать с антитоксином. Это обстоятельство, а также то, что в ц. н. с. помимо уже прочно фиксированного столбнячного токсина существует неполностью связанный или еще не связанный столбнячный токсин, объясняет тот факт, что на тех стадиях интоксикации, когда системное (внутримышечное или внутривенное) введение антитоксина уже не эффективно, субарахноидальное введение антитоксина может оказаться эффективным (показано в условиях эксперимента и в клинической практике). Столбнячный токсин, лишенный токсофорной группы, способен вступить в конкурентные отношения со столбнячным токсином, блокируя нейрональные рецепторы. Столбнячный токсин не вызывает грубых повреждений мембраны нейрона. При остром воздействии столбнячного токсина изменения в нейронах не обнаруживаются даже при электромикроскопическом исследовании; они локализуются на молекулярном уровне. Обнаружено скопление большого числа пузырьков (везикул) в нервной терминале, отравленной столбнячным токсином, что объясняется блокадой секреции медиатора.
Механизмы действия и патогенные эффекты столбнячного токсина при Столбняке. В молекуле тетаноспазмина, синтезируемого вегетативными формами возбудителя столбняка, различают следующие функциональные группы: группу, обеспечивающую связывание с мембраной нервной клетки (рецептор-связывающая группа); группу, осуществляющую связывание с антитоксином (антигенная группа); токсофорную группу. Рецепторами столбнячного токсина, расположенными на поверхности мембраны нейрона, являются ганглиозиды, в частности входящие в их состав сиалоеые кислоты. По-видимому, существует еще другой механизм связывания столбнячного токсина с нейроном и проникновения его в нейрон, т. к. обработка нейрональной ткани нейроаминидазой, разрушающей ганглиозидный рецептор, не предотвращает полностью проникновения столбнячного токсина в нейрон и не препятствует его действию, напр. нарушению секреции медиатора (ацетилхолина) из изолированных нервных окончаний (синаптосом). Проникший в клетку столбнячный токсин остается биологически активным. Действие его на клетки нейробластомы (подавление способности последних образовывать отростки) сохраняется и после обработки нейроаминидазой. Столбнячный токсин связывается с клетками щитовидной железы и может отчасти вызывать эффекты ее гормонов. В составе рецепторов столбнячного токсина и тиреотонина имеются гликопротеидный и ганглиозидный компоненты.